Echappés de Fox River, Michael, Lincoln et les autres prisonniers sont devenus les 8 hommes les plus recherchés des Etats-Unis. Alors que Bellick et ses hommes continuent la traque, les médias se sont emparés de l'affaire et l'agent du FBI Alexander Mahone a lui aussi commencé son enquête. Les évadés vont devoir tout faire pour ne pas être rattrapés. La plus grande chasse à l'homme de l'histoire est ouverte... 22 épisodes.