Nous sommes dans les années cinquante. Au large de Boston, sur un îlot nommé Shutter Island, se dresse un groupe de bâtiments à l'allure de forteresse. C'est un hôpital psychiatrique. Mais les pensionnaires d'Ashecliffe Hospital ne sont pas des patients ordinaires. Tous souffrent de graves troubles mentaux et ont commis des meurtres particulièrement horribles. L'une des patientes, Rachel Solando, manque à l'appel. II s'agit d'une dangereuse schizophrène qui a tué ses trois enfants dans un moment de crise et demeure convaincue qu'ils sont vivants. Comment a-t-elle pu sortir d'une cellule fermée à clé de l'extérieur ? Le seul indice dont disposent les inspecteurs Teddy et Chuck est une feuille de papier retrouvée dans la pièce, portant une succession de chiffres et de lettres sans signification apparente...