Accompagné de sa fougueuse et indépendante ex-fiancée, le plus célèbre des archéologues s'engage dans une quête pleine de suspense pour retrouver la mystérieuse Arche d'Alliance, aux pouvoirs mystiques. Indiana Jones doit découvrir l'Arche avant les Nazis et survivre au poison, aux pièges, aux serpents et aux traîtres.