M. Peabody est la personne la plus intelligente du monde et il se trouve aussi être... un chien ! Quand son fils adoptif lui désobéit et monte dans la machine à remonter dans le temps avec son amie Penny, ce sont toutes les époques de l'Histoire qui se mélangent. Mais quand Penny se perd, M. Peabody les rejoint pour un voyage épique et délirant pour remettre le temps dans l'ordre et ramener tout le monde à la maison ! M. Peabody et Sherman s'inspire des séries d'animation de la fin des années 1950 - début des années 1960 Rocky and His Friends et The Bullwinkle Show, produites par Jay Ward. On retrouve également les personnages dans Peabody's Improbable History de Ted Key. Le long métrage adapte l'histoire pour un public d'aujourd'hui, grâce notamment aux dernières innovations en matière d'animation et à la 3D, tout en conservant le charme des dessins animés de l'époque.