En 1952, deux jeunes Argentins désinvoltes et dragueurs, Alberto Granado et Ernesto Guevara, partent à la découverte de l'Amérique latine (Patagonie, Chili, Pérou, Vénézuela...).

Au lendemain de la mort de son père, Sal Paradise, apprenti écrivain new-yorkais, rencontre Dean Moriarty, jeune ex-taulard au charme ravageur, marié à la très libre et très séduisante Marylou.